Agents of SMERSH est un jeu de plateau coopératif narrant une histoire qui va plonger les joueurs dans la peau d'agents secrets au service des Nations Unies. Dans une version alternative des années 1970, ils devront affronter le nouveau groupe indépendant connu sous le nom de code SMERSH et dirigé par le maléfique Dr. Lobo !

Le but des joueurs est de parcourir le globe pour trouver des indices qui vont leur permettre de localiser et anéantir le Dr. Lobo.

Au travers de leurs aventures à travers le monde, les joueurs vont devoir résoudre un ensemble de rencontres tirées aléatoirement à l'aide de cartes (plus de 300 rencontres) ou d'un livret de rencontres (plus de 1800 rencontres). Les rencontres sont résolues à l'aide de tests de compétences et de jets de dés spéciaux permettant d'en déterminer l'issue. Le jeu met ainsi en place une histoire remplie de références aux films et livres d'espionnage : gadgets, femmes fatales, courses poursuite, champagne et fusillades...

Les joueurs gagnent immédiatement la partie s'ils arrivent à mettre en échec quatre hommes de main du Dr Lobo ou s'ils découvrent la planque du Dr Lobo et ont réussi à réunir suffisamment d'indices permettant de déjouer ses plans à temps. Si jamais les indices rassemblés ne sont pas suffisant ou si le Dr Lobo réussit à mettre son plan en marche alors la partie est perdue.