Les règles sont simples à assimiler, on choisit un personnage, figure phare de l'univers RE et on doit construire son deck parmi les dix huit piles de ressources disponibles grâce à l'argent que l'on trouve sur certaines cartes. Ensuite, on explore le manoir, le dessin rappelant les portes que l'on ouvre dans les jeux vidéos. Le but est de récupérer le plus de décorations en tuant les monstres présents sur les cartes manoirs. Une évolution des personnages se calcule selon le nombre de décorations que l'on récupère sur les infectés.

Le jeu de base propose trois modes de base :
- Histoire : les joueurs jouent selon un scenario (types de ressources) dans le but de tuer le plus gros monstres
- Mercenaires : Le deck de départ varie selon le personnage, ensuite, on doit tuer le plus de monstres possibles en un nombre de tours prédéfinis.
- Versus : Un mode histoire ou une fois le "boss" éliminé on doit éliminer les autres joueurs.

L'extension rajoute un mode de jeu, partenaires, où l'on choisit un personnage principal et un personnage secondaire qui pourra nous aider pour les exploration.

Durant son tour de jeu un jeu peut effectuer toutes les actions suivantes une seule fois et dans l'ordre de son choix :
- jouer une carte action
- jouer un objet
- jouer une capacité spéciale de personnage
- effectuer un achat
- explorer le manoir

Certaines cartes permet de doubler voire tripler la quantité d'actions disponibles.